Agüero được gọi vào đội tuyển Argentina lần đầu tiên trong trận giao hữu với Brasil thi đấu tại Sân vận động Emirates của Arsenal vào 3 tháng 9 năm 2006.

Anh từng khoác áo Argentina tham dự 3 kì Giải vô địch bóng đá trẻ thế giới. Cùng với các đồng đội trong đội hình giành huy chương vàng Olympics 2008 như Fernando Gago của Real Madrid và Lionel Messi của Barcelona, họ đoạt chức vô địch Giải vô địch bóng đá trẻ thế giới 2005 tại Hà Lan.

Tại Giải vô địch bóng đá U-20 thế giới 2007 tại Canada, Agüero ghi 2 bàn và góp công ở 3 bàn còn lại trong trận thắng 6-0 trước Panama ở trận thứ hai vòng bảng. Anh ghi bàn duy nhất trong trận thắng Bắc Triều Tiên bằng một cú sút phạt ở trận cuối vòng bảng. Ở vòng 16 đội, Agüero ghi 2 trong 3 bàn ở trận thắng Ba Lan. Trong trận chung kết gặp Séc, anh được đeo băng đội trưởng và có bàn thắng gỡ hoà 1-1 cho Argentina để cuối cùng đội nhà thắng chung cuộc 2-1, giành chức vô địch. Agüero giành danh hiệu Chiếc giày vàng (Vua phá lưới) của giải với 6 bàn, cùng danh hiệu Quả bóng vàng (Cầu thủ xuất sắc nhất giải).

Là thành viên của đội tuyển Olympic Argentina tại Olympic Bắc Kinh 2008, Agüero đã ghi 2 bàn thắng trong trận bán kết với Brasil vào 19 tháng 8 năm 2008.

Anh được huấn luyện viên Diego Maradona triệu tập tham dự World Cup 2010 tổ chức tại Nam Phi, đây cũng là giải đấu quốc tế đầu tiên trong sự nghiệp của anh. Tại giải đấu này, anh không ghi được bàn thắng nhưng đã thi đấu xuất sắc giúp Argentina lọt vào tứ kết nhưng để thua chung cuộc trước cỗ xe tăng Đức với tỉ số 0-4.

Tại Copa América 2011 tổ chức tại quê nhà Argentina, ở lượt trận đầu tiên bảng A gặp Bolivia, Agüero ghi bàn thắng gỡ hòa 1-1 để thoát khỏi trận thua trong ngày khai mạc giải đấu. Ở lượt trận cuối gặp Costa Rica, Agüero lập cú đúp giúp Argentina vượt qua Costa Rica với tỉ sổ 3-0. Đội tuyển Argentina sau đó lọt vào tứ kết nhưng thất bại trước Uruguay (đội sau đó đăng quang) với tỉ số 4-5 ở loạt đá penalty sau khi hai đội hòa 0-0 trong suốt 120 phút thi đấu.

Anh tiếp tục được huấn luyện viên Alejandro Sabella triệu tập tham dự World Cup 2014 tại Brasil, ở giải đấu này, anh không ghi được bàn thắng nào nhưng là một trong những cầu thủ thi đấu xuất sắc nhất giúp Argentina lọt vào trận chung kết và giành ngôi á quân sau khi để thua Đức với tỉ số 0-1.

Tại Copa América 2015 tổ chức tại Chile, ở lượt trận thứ hai gặp Paraguay, Agüero ghi bàn thắng mở tỉ số ở giải đấu này nhưng sau đó để đối thủ cầm chân với tỉ số 2-2. Ở lượt trận thứ hai gặp Uruguay, anh chỉ ghi một bàn thắng duy nhất trong trận thắng 1-0 trước Uruguay, giải đấu mà tiền đạo Luis Suárez bên phía đối phương không được tham dự giải đấu này do chịu án phạt cấm thi đấu 1 năm cho đội tuyển quốc gia Uruguay bởi FIFA vì hành vi cắn vào vai hậu vệ Giorgio Chiellini của Ý ở World Cup 2014. Ở vòng bán kết, Agüero ghi được một bàn thắng trong trận thắng đậm 6-1 trước Paraguay giúp Argentina lọt vào trận chung kết và thất bại trước chủ nhà Chile với tỉ số 1-4 bằng loạt đá penalty sau khi hai đội hòa 0-0 trong suốt 120 phút thi đấu chính thức.

Tại Copa América Centenario tổ chức tại Hoa Kỳ, ở lượt trận thứ hai gặp Panama, Agüero ghi bàn thắng quyết định giúp Argentina vượt qua đối thủ với tỉ số đậm 5-0. Đội tuyển Argentina sau đó lọt vào trận chung kết thứ hai liên tiếp và lặp lại thành tích tương tự như Copa América 2015, dù Agüero thực hiện thành công quả penalty thứ hai.

Anh tiếp tục được huấn luyện viên Jorge Sampaoli triệu tập tham dự World Cup 2018 tổ chức tại Nga. Ở lượt trận đầu tiên gặp tân binh Iceland, Agüero là người bàn thắng mở tỉ số trước nhưng sau đó để đối thủ cầm chân với tỉ số 1-1. Anh tiếp tục ra sân trong 2 trận còn lại gặp Croatia và Nigeria, giúp đội tuyển Argentina đứng nhì bảng D với 4 điểm, lọt vào vòng 16 đội nhưng để thua Pháp với tỉ số 3-4, trong đó Agüero ghi bàn thắng cuối cùng ở những phút bù giờ cuối cùng.

Ở lượt trận cuối bảng B Copa América 2019 tại Brasil, Agüero đã ghi bàn thắng cuối cùng giúp Argentina có được chiến thắng 2-0 trước đối thủ khách mời châu Á là Qatar, qua đó vuơn lên vị trí thứ 2 bảng C với 4 điểm và lọt vào tứ kết. Trong trận tranh giải ba với Chile, anh đã ghi bàn thắng mở tỉ số trong trận đấu này, chung cuộc Argentina kết thúc giải với vị trí thứ ba chung cuộc.